Sebelum hijrah ke Manchester City, Otamendi memicu kontroversi di Valencia, klub yang ia bela pada musim 2014-2015. Agar transfernya ke Manchester City berjalan dengan sukses, ia sampai rela mogok latihan dengan koleganya di Valencia. Apa yang ia inginkan akhirnya terwujud setelah pada tanggal 20 Agustus Manchester City menebusnya dengan angka 28,5 juta Poundsterling.

Di usianya yang ke 21 tahun, ia sudah berseragam La Albiceleste setelah legenda hidup Argentina yang sekaligus menjabat sebagai pelatih Diego Armando Maradona memanggilnya untuk laga persahabatan melawan Panama. Pada saat ia dipanggil, Otamendi baru mencatat 11 penampilan
sebagai seorang pemain sepak bola profesional. Tiga tahun setelahnya, Otamendi berhasil mencetak gol pertamanya untuk Argentina sekaligus mengunci kemenangan atas Venezuela dengan skor 1-0.