Piala AFC dimulai pada musim 2004 sebagai kompetisi antar klub asia tingkat 2 setelah Liga Champions AFC, awalnya ditujukan untuk negara yang tidak mendapat jatah di LCA atau disebut sebagai "negara berkembang", sedangkan Piala Presiden AFC yang dimulai tahun 2005 untuk "negara darurat".

Dimusim pertama diikuti oleh 18 tim dari 11 negara dengan Al-Jaish keluar sebagai juara diedisi pertama setelah menang atas klub sesama Suriah Al-Wahda. Musim 2009 terjadi penambahan peserta menjadi 32 tim dibabak grup.

Johor Darul Ta'zim dari Malaysia menjadi juara pertama dari asia timur di kompetisi ini pada musim 2015 setelah sebelumnya selalu didominasi juara dari asia barat.

Pada musim 2017 terjadi penambahan peserta menjadi 36 tim dibabak grup terbagi kedalam 5 zona(barat, tengah, selatan, timur dan tenggara) menyusul dihentikannya penyelenggara Piala Presiden AFC sebagai kompetisi antar klub asia tingkat 3 sehingga pesertanya diikutkan kedalam Piala AFC.

Piala AFC mengalami perubahan regulasi tim dan kompetisi pada musim 2009. Total 32 tim akan mengikuti kompetisi (20 dari Asia Barat dan India, dan 12 dari Asia Timur). Tim-tim akan dibagi ke dalam 8 grup. 5 grup berisi tim Asia Barat dan 3 grup berisi tim Asia Timur. Dua tim dari setiap grup akan lolos ke babak 16 besar dan akan memainkan satu pertandingan dengan menggunakan sistem gugur. Babak perempat final, semi final, dan final akan dimainkan dalam dua putaran.

Beberapa perubahan diterapkan dalam hal tim dan format di Piala AFC 2017. Sebanyak 36 tim berpartisipasi dalam penyisihan grup (masing-masing 12 klub dari Asia Barat dan ASEAN, dan masing-masing 4 dari Asia Timur, Asia Tengah dan Asia Selatan). Pemenang dari 4 zona(kecuali barat) akan bertemu dibabak interzona dan pemenangnya akan bertemu dengan pemenang zona barat dan akan bermain di final Piala AFC.