Struktur kualifikasi adalah sebagai berikut:

Babak pertama: 12 tim (peringkat 35-46) akan bermain Home & Away. Keenam pemenang maju ke babak kedua.

Babak kedua: 40 tim (peringkat 1-34 dan enam pemenang putaran pertama) dibagi menjadi delapan grup yang terdiri dari lima tim untuk memainkan pertandingan round-robin kandang dan tandang. Tujuh pemenang grup dan lima runner-up grup terbaik maju ke babak ketiga kualifikasi Piala Dunia FIFA serta lolos ke putaran final Piala Asia 2023 AFC. Sejak Qatar memenangkan grup yang mereka tempati, runner-up terbaik kelima mengambil tempat mereka di babak ketiga.

Babak ketiga: 12 tim yang akan maju dari babak kedua akan dibagi menjadi dua kelompok yang terdiri dari enam tim untuk memainkan pertandingan round-robin kandang dan tandang. Dua tim teratas dari setiap grup akan lolos ke Piala Dunia, dan tim yang berada di posisi ketiga akan maju ke babak keempat.

Babak keempat: Kedua tim yang berada di posisi ketiga dari babak ketiga akan bermain di kandang dan tandang dengan dua leg. Pemenang akan maju ke babak play-off antar konfederasi.

Ke-46 negara yang berafiliasi dengan FIFA dari AFC memasuki babak kualifikasi. Peringkat Dunia FIFA pada April 2019 digunakan untuk menentukan negara mana yang akan bersaing di babak pertama. Untuk pengundian di babak kedua dan babak ketiga, Peringkat FIFA terbaru sebelum undian tersebut akan digunakan.

Karena format bersama Piala Dunia dan kualifikasi Piala Asia, Qatar (sebagai negara tuan rumah Piala Dunia 2022) dan China (sebagai negara tuan rumah Piala Asia 2023) juga akan memasuki babak kedua kualifikasi Piala Asia.

Timor-Leste dilarang berpartisipasi dalam kualifikasi Piala Asia setelah diketahui telah menurunkan total 12 pemain yang tidak memenuhi syarat dalam pertandingan kualifikasi Piala Asia AFC 2019 di antara kompetisi lainnya. Namun, karena FIFA tidak melarang mereka dari kualifikasi Piala Dunia, Timor-Leste diizinkan untuk mengikuti babak kualifikasi, tetapi tidak memenuhi syarat untuk lolos ke Piala Asia.