Babak pertama: 12 Tim (Peringkat AFC 35-46) akan bertanding dengan sistem dua leg (Kandang-Tandang). Pemenang pada babak ini akan masuk ke babak kedua.

Babak kedua: 40 tim (Peringkat AFC 1-34 dan 6 tim pemenang babak pertama) akan dibagi kedalam delapan grup yang berisi lima tim pada setiap grup, dengan sistem round-robin. 8 tim juara grup dan 4 tim runner-up terbaik akan maju ke babak ketiga kualifikasi Piala Dunia FIFA serta lolos ke Piala Asia AFC.

16 tim peringkat tertinggi berikutnya (4 tim runner-up yang tersisa, 8 tim peringkat-3 dan 4 tim peringkat-4 terbaik) akan maju langsung ke babak ketiga kualifikasi Piala Asia.

12 tim yang tersisa akan memasuki babak play-off untuk memperebutkan delapan tempat yang tersisa di babak ketiga kualifikasi Piala Asia.

Babak play-off: Ada dua putaran pertandingan play-off dua leg kandang dan tandang yang akan menentukan delapan kualifikasi terakhir untuk putaran ketiga.

Babak ketiga: 24 tim akan dibagi kedalam enam grup yang berisi empat tim, dengan sistem round-robin, dan mereka akan memperebutkan sisa slot untuk putaran final Piala Asia AFC 2023.

46 negara yang merupakan anggota FIFA dari AFC akan memasuki babak kualifikasi, penentuan tim yang akan memasuki babak pertama dan kedua ditentukan dengan peringkat FIFA edisi April 2019. Untuk penempatan seeding di babak kedua dan babak ketiga, Peringkat FIFA terbaru sebelum undian tersebut yang akan digunakan.

Karena format bersama Piala Dunia dan kualifikasi Piala Asia, Qatar (sebagai negara tuan rumah Piala Dunia 2022) dan China (sebagai negara tuan rumah Piala Asia 2023) juga akan memasuki babak kedua kualifikasi Piala Asia.

Berikut batasan-batasan yang akan diterapkan:

Kepulauan Mariana Utara, bukan merupakan anggota FIFA, tidak memenuhi syarat.
Timor-Leste dilarang berpartisipasi dalam kualifikasi Piala Asia setelah diketahui telah menurunkan total 12 pemain yang tidak memenuhi syarat dalam pertandingan kualifikasi Piala Asia 2019 AFC di antara kompetisi lainnya.[5] Namun, karena FIFA tidak melarang mereka mengikuti kualifikasi Piala Dunia, Timor-Leste diizinkan untuk memasuki babak kualifikasi, tetapi tidak memenuhi syarat untuk lolos ke Piala Asia.