Awal karir Rini di Indonesia bermula usai ia menuntaskan magang di Departemen Keuangan AS. Rini bekerja di sejumlah perusahaan hingga akhirnya ditarik ke jajaran birokrasi pada 1998.  Ia dipilih Menteri Keuangan saat itu, Fuad Bawazier, untuk membantunya menjadi asisten bidang Hubungan ekonomi Keuangan Internasional. 

Rini kemudian menjadi Menteri pada era kepresidenan Megawati Soekarnoputri. kedekatannya dengan Ketua Umum Partai Demokrasi Indonesia Perjuangan itu membuat dia sering dikaitkan dengan partai berlambang kepala banteng itu. Mantan Sekretaris Jenderal PDI Perjuangan Tjahjo Kumolo pun membantah bahwa Rini adalah anggota atau kader partai.

Sebelum menjadi menteri di era Jokowi, Rini sempat ditunjuk sebagai Kepala Tim Transisi Pemerintahan Jokowi-Jusuf Kalla. Penunjukannya ini disebut sebagai buntut kedekatannya dengan Megawati, namun langsung dibantah Rini.

Hubungan Megawati dengan Rini Soemarno retak. Dalam beberapa kesempatan Megawati menyindir Rini, salah satunya mengkritik Rini dalam mengepalai Kementerian BUMN. Salah satu penyebab retaknya hubungan ini karena Rini dianggap mengadu domba hubungan Megawati dengan Joko Widodo.

Rini bersama Andi Widjajanto dan Luhut Panjaitan disebut sebagai Trio Singa yang dianggap banyak dosa terhadap Megawati. Penunjukkan ketiganya sebagai menteri diduga dilakukan Jokowi tanpa sepengetahuan dan seizin Megawati.