Setnov yang lahir di Bandung dari pasangan Sewondo Mangunratsongko dan Julia Maria Sulastri. Pada 1967, ia meninggalkan Bandung dan bermukim di Jakarta dan melanjutkan pendidikannya di SD Negeri 6 Jakarta.

Selepas kuliah di Universitas Katolik Widya Mandala, Setya bekerja untuk PT Aninda Cipta Perdana yang bergerak sebagai perusahaan penyalur pupuk PT Petrokimia Gresik untuk wilayah Surabaya dan Nusa Tenggara Timur.

PT Aninda dimiliki oleh Hayono Isman, teman sekelas Setya di SMA Negeri 9 Jakarta. Pertemanan dengan Hayono Isman inilah yang menjadi awal mula persinggungan Setya dengan dunia politik.

Kembali ke Jakarta pada 1982, Setya meneruskan kuliah jurusan akuntansi di Universitas Trisakti. Selama kuliah, dia tinggal di rumah teman dan atasannya, Hayono di Menteng, Jakarta Pusat dan tetap bekerja di PT Aninda Cipta Perdana.

Selain menjadi staf, ia mengurus kebun, menyapu, mengepel, hingga mencuci mobil dan menjadi sopir pribadi keluarga Hayono. Semasa kuliah, Setya diingat oleh temannya sebagai seseorang yang rapi dan rajin, namun minim kegiatan sosial dan politik saat mahasiswa.

Setya memulai kiprahnya di bidang politik sebagai kader Kosgoro pada 1974. Dia kemudian menjadi anggota DPR RI dari Partai Golkar untuk periode 1999-2004, 2004-2009, 2009-2014, 2014-2019.

Dia kemudian terpilih dalam pencalonan Ketua DPR Periode 2014-2019 dari Partai Golkar. Namun, dia hanya menjabat posisi itu sampai awal 2016 dan kemudian diangkat sebagai Ketua Fraksi Golkar di DPR.

Karir politik Setnov semakin menanjak, walaupun ia harus mengundurkan diri dari kursi pimpinan DPR karena skandal pencatutan nama Presiden di kasus Freeport, kini ia terpilih menjadi Ketua Umum Partai Golkar dalam Munaslub di Nusa Dua, Bali. Pada pemungutan suara yang dilangsungkan sejak Selasa dini hari, Setnov berhasil mengalahkan 7 calon ketua umum lainnya.

Setya bukan orang baru di parlemen. Sudah 4 kali periode terpilih sebagai wakil rakyat. Dia duduk sebagai wakil rakyat pada periode 1999-2004, 2004-2009, 2009-2014, dan 2014-2019 dari dapil Nusa Tenggara Timur II.

Nama Setya Novanto menjadi perhatian khalayak ketika muncul fotonya menghadiri kampanye bakal calon presiden Amerika Serikat Donald Trump, di sela-sela ‎kunjungannya untuk menghadiri ‎sidang The 4th World Conference of Speakers Inter Parliamentary Union (IPU) di Negara Paman Sam itu.

Setya kembali membuat kehebohan setelah Menteri Energi Sumber Daya Mineral (ESDM) Sudirman Said melaporkan politikus Senayan berinisial SN ke Mahkamah Kehormatan Dewan (MKD). SN dikaitkan adalah Setya Novanto.

Laporan itu atas dugaan pencatutan nama Presiden Joko Widodo dan Wakil Presiden Jusuf Kalla (JK) terkait perpanjangan kontrak PT Freeport Indonesia yang berujung pada permintaan saham.